Първите писмени сведения за съществуването на футболно дружество в Мездра датират от 1929 г., когато местният Левски играе приятелски срещи с отбори от съседните селища. На следващата година клубът е преименуван на Тича, който през 1932 и 1933 г. участва в Държавното първенство: след като отстраняват Царица Йоана (Враца), тичанци на два пъти достигат до полуфиналите на областния етап от шампионата, където са елиминирани от най-силния врачански тим по онова време – Орел и Чеган – 30. През 1939 г. СК Тича става член на предшественика на БФС – Българската национална спортна федерация (БНСФ).
През есента на 1945 г. е основано физкултурно дружество (ФД) Локомотив към местното поделение на БДЖ. На следващата година „железничарите” участват в първото издание на най-масовото футболно съревнование у нас до 1990 г. – турнира за Купата на Съветската армия, като достигат до осминафиналите, където са отстранени от класния отбор на Бенковски (Видин).
При реорганизацията в българския футбол, извършена през 1949-1950 г., в Мездра са създадени две Доброволни спортни организации (ДСО) – Локомотив и Динамо, които играят във Врачанската окръжна група (ОФГ). През 1954 г. Локомотив става първенец на ОФГ и за пръв път достига до бараж за влизане в Северната „Б“ група – с Локомотив (Лом), който губи след три мача на неутрален терен във Враца – 0:0, 1:1 и 0:1.
През май 1957 г. ДСО Локомотив и ДСО Динамо се обединяват във физкултурно дружество (ФД) Динко Петров, който в края на същата година оглавява крайното класиране във Врачанската ОФГ и за втори път добиваме правото да играем плейоф за място в „Б” РФГ. В него обаче не успяваме да надделеем над Скобелев (Плевен), след равенство – 1:1 у дома и загуба като гости с 0:2.
През 1959/60 Динко Петров за пръв път се състезава в новосъздадената Северозападна зона. Няколко сезона по-късно, през 1962/63, ставаме първенци в зона „Огоста” и печелим квота за тристранен квалификационен турнир за влизане в Северната „Б” РФГ. В драматични срещи по системата „всеки срещу всеки”, които се играят през юни 1963 г. в Троян, завършваме 0:0 с първенеца на зона „Янтра” – Левски (Лясковец) и 1:1 с първенеца на зона „Мизия” – Вапцаров (Плевен): така за трети път не успяваме да постигнем заветната цел.
През лятото на 1963 г. ФД Динко Петров е преименувано на ФД Локомотив, който през 1964/65 заема първо място в зона „Огоста“ и отново достига до бараж за влизане в „Б“ група с първенеца на съседната зона „Янтра” – Партизанин (Червен бряг). В първата квалификационна среща на 3 юли 1965 г. побеждаваме с 2:0, а в реванша на 10 юли отново се поздравяваме с успех – 0:1, и за пръв път печелим виза за втория футболен ешелон.
През периода 1965-1972 г. (с едно прекъсване през 1967/68) се състезаваме в Северната „Б” РФГ. През август 1973 г. Локомотив (Мездра), тогава в зона „Мизия”, се обединява с участника в „Б“ група Металург (Елисейна) в ДФС ЖСК – Металург, който под това име пет сезона участва в Северната „Б“ РФГ – от 1973/74 до 1977/78.
През март 1978 г. дружеството за физкултура и спорт (ДФС) отново си връща името Локомотив.От 1979/80 до 1983/84, както и през 1993/94 и 2005-2008, „червено-черните” се състезават в „Б” група, а през останалото време – в Северозападната „В” АФГ.
Междувременно се състезава 9 сезона в Северозападната зона (1959 – 1962), зона „Огоста” (1962 – 1965) и зона „Мизия” (1967/68, 1972/73 и 1978/79).
На 20.VIII.1985 г. като самостоятелен клуб към Българския футболен съюз е учреден ФК Локомотив – Мездра.
Най-големият успех в историята на клуба е участието на мездренските „железничари” в „А” ПФГ през 2008/09 и 2009/10. При дебюта си в групата на майсторите те завършват на осмо място, а през втория сезон – на четиринайста позиция.
Клубът представя България на финалите на XV, XVI, XVII и XVIII Европейски железничарски първенства, както и на Първия и Втория шампионат на стария континент по футзал, организирани от Международния спортен съюз на железничарите (USIC).
Негови играчи обличат фланелката на националния аматьорски отбор на финалите на Втория и Четвъртия турнир UEFA Regions’cup.